Удар по печени

Почему устарел аппарат

— Вячеслав Евгеньевич, Минобороны РФ на портале госзакупок недавно объявило конкурс на создание биоинженерной печени. Искусственный орган с использованием собственных стволовых клеток пациента нужен в госпиталях для трансплантации. Победителя тендера назовут 20 марта, работа должна быть выполнена до 25 ноября 2016 года. Цена вопроса — 518,5 млн бюджетных рублей. Будете участвовать?

— Наши исследования имеют много общего с этим проектом. Но он очень похож на авантюру. По конкурсной документации через три года в армию должна поступить «биоинженерная печень», срок изготовления которой для каждого пациента — два месяца. Провести НИОКР, исследования на животных и три стадии клинических испытаний при отсутствии опыта разработки и создания подобных систем, нормативной базы по биомедицинским технологиям в РФ — это из области фантастики, даже за такие деньги. Вне сомнения — конкурс заточен под уже известного исполнителя. Поэтому конкуренция с нашей стороны бессмысленна.

— А что с вашим проектом?

— Как резиденты оформляем заявку на грант Фонда Сколково в 30 млн рублей. Чтобы его получить, четверть от этой суммы должна быть внесена заявителями, то есть нужен соинвестор. Им выступает Миасский завод медицинского оборудования: генеральный директор Владимир Супрун готов вложить более 7 млн рублей в продолжение проекта — создание и изготовление нового аппарата для экстракорпорального очищения крови.

— Почему речь идет уже о новом аппарате?

— Малые объемы финансирования не позволяли нам реализовать проект быстро. Деньги приходилось изыскивать где только возможно. Первый аппарат появился в 2002 году с участием завода медоборудования при поддержке гранта РФФИ. Затем по грантам Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (Фонда Бортника), РГНФ и РФФИ мы провели НИОКР и две фазы клинических испытаний в 2009 и в 2010 годах на базе Южно-Уральского научного центра РАМН и Челябинской областной клинической больницы. Пролечили 20 человек с печеночной недостаточностью, получили хорошие результаты. Оставалось пройти третий этап — клинические испытания в Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова в Москве.

Но мир за десять лет ушел далеко вперед. В начале 2011 года стало ясно: аппарат «Биоискусственная печень» устарел, нужна новая приборная база. Если провести на нем третий этап клинических испытаний и получить сертификат, придется его в таком виде производить и продавать, но без модернизации этого делать нельзя. Дирекция завода с учетом того, что сегодня есть на мировом рынке, сказала: мы это производить не будем, потому что покупать никто не будет. Поэтому мы приняли очень болезненное решение — не проводить пока третьих клинических испытаний, сделать новый аппарат, более современный в части электроники, исполнительных элементов, процедур для лечения пациентов. Инновационные биомедицинские технологии, в том числе клеточные, станут составной частью лечебного комплекса.

Кроме того, производить устаревший аппарат нет технической возможности: он был создан с применением комплектующих, произведенных на предприятиях еще по советским технологиям. Ничего такого купить теперь в стране завод не может. И за границей купить комплектующие для более совершенного аппарата экстракорпоральной очистки крови невозможно — не продают. В Миассе сейчас разрабатывают и изготавливают опытные образцы всего необходимого. Это еще одно из мощнейших препятствий и усложнений нашей задачи. Создаем все в единичном экземпляре для того, чтобы понять, насколько это будет технологично, приемлемо по качеству и прочее.

— В чем заключается модернизация?

— Мы собираемся значительно расширить функции прежней «Биоискусственной печени», сделать мультифункциональный аппарат для очистки крови, в котором в качестве лечебных средств использовались бы экстракорпоральные (вне тела) клеточные и биоинженерные технологии. До сих пор таких аппаратов на рынке нет. Самые передовые американские фирмы, работающие над созданием аналогов, проводят только первые фазы клинических испытаний. Так что у нас есть еще шанс оказаться тут первыми, завоевать рынок.
Часть функций разрабатываемого нами аппарата будет как у немецкого аппарата «Искусственная печень». Он очень дорогой: сеанс стоит 4 тыс. евро, а чтобы провести детоксикацию,требуется четыре-пять сеансов. Из-за этого им практически невозможно пользоваться в обычной клинике. У нас цена должна быть на порядок ниже. Предполагаем также увеличить клинические возможности аппарата за счет выполнения функций гемодиализа, гемофильтрации и плазмафереза. А главная фишка — собираемся подключать к этому аппарату клеточные технологии, тканевую инженерию. Это на рынке аппаратов для очищения крови в принципе отсутствует. В России кроме нас сейчас этим никто не занимается, проблемы у всех одни и те же — деньги и кадры.

Суть инновации такова: выделяем отдельные изолированные печеночные клетки — гепатоциты, выращиваем их в специальных условиях. В аппарате плазма или кровь пациента контактируют с этими клетками. При обычном гемодиализе кровь проходит через картридж-гемодиализатор, внутри его полых волокон она омывается диализной жидкостью и токсические соединения, которые накапливаются при почечной, печеночной недостаточности, вымываются, попадая в отсек с водой. Мы вместо отсека с водой подключаем разные растворы: с альбумином, который абсорбирует токсичные вещества, с клеточными системами, которые берут на себя функцию детоксикации и выделяют биологически активные молекулы, способствующие нормализации обмена веществ человека. Это принципиально важно — не только очищение, но и нормализация.

— А есть риск, что ситуация повторится и новый аппарат устареет?

— Вот этого не хотелось бы. Но риск есть. Даст Сколково грант — хорошо, не даст — ничего не будет. Нужна и более мощная, в разы, поддержка от государства. Потому что без нее даже прогрессивно мыслящие бизнесмены и директора заводов не будут вкладывать деньги в научные разработки биотеха, которые непонятно когда еще дадут какую-нибудь пользу. Невозможно даже сравнивать, как работает наш коллектив и, допустим, холдинг «Фрезениус» (Германия), у которого 150 филиалов во всем мире, свои научно-исследовательские институты. Завод медоборудования в Миассе финансирует проект по мере возможности, но у него свое производство и свои задачи. Поэтому нужно внешнее финансирование.

Лестницы нет

— Специфика биотеха в том, что он очень затратный?

— Программа «Медицина-2025» предполагает биологизацию медицины благодаря внедрению новых технологий. Здесь основа — фундаментальные исследования, но они все, конечно, затратные. ООО «Биомедицинские технологии» заключило соглашение с Южно-Уральским медицинским университетом о научном сотрудничестве, совместных исследованиях: университет предоставил помещение под создание специальной лаборатории. К сожалению, наука не финансируется через учебное заведение. Единственная возможность — гранты.

— Что именно требует денег?

— На один опыт по выделению изолированных клеток гепатоцитов из печени крысы и создание условий их роста требуется 20 тыс. рублей. Опытов в ходе исследования нужно проводить огромное количество в специально подготовленных так называемых «чистых помещениях», а уровень лабораторной и производственной практики должен соответствовать международному стандарту — GLP и GMP соответственно. Аппарат для заморозки клеток стоит миллион рублей, холодильная система с жидким азотом или специальными хладагентами — еще миллион. Без этих аппаратов вы не сможете работать с клетками. Создание всей лаборатории с минимальным набором оборудования  — 10 млн рублей.

Без набора специального оборудования, реактивов, питательных сред невозможно выполнить намеченную программу, например получить печеночные клетки из эмбриональных, в частности для систем детоксикации. Особый интерес представляют биоинженерные исследования. Вот пример: через трупную печень человека пропускают специальный раствор, клетки все вымываются, остается соединительно-тканный каркас, в который запускают собственные (из костного мозга) стволовые клетки пациента с печеночной недостаточностью. При определенных условиях стволовые клетки могут превратиться в гепатоциты, начинается процесс формирования кровеносной и желчевыделительных систем, формируется печень для этого человека, но на основе другой структуры. Это фантастика, которая становится реальностью, такие исследования в мире проводят. И мы этим интересуемся.

Таким образом, создание и производство нашего аппарата с соответствующими биоматериалами связано с решением целого комплекса биотехнологических задач, требующих серьезного финансирования. С точки зрения бизнеса, это очень рискованные венчурные проекты. Получить на них длинные деньги в России чрезвычайно сложно.

— Вы пытались?

— Много раз. Обращались в Российскую венчурную компанию, Союз бизнес-ангелов России и многие другие. Когда говоришь о том, что будет произведено нечто через 5 — 10 лет, интерес сразу пропадает, денег предлагают только на два-три года и вернуть с процентами. Но биотех — не та область, где это можно сделать быстро. В этом отличие российского венчурного бизнеса от западного: там могут финансировать перспективные проекты на 10 — 15 лет.

— То есть у биотеха нет венчурной лестницы для различных стадий проекта?

— Единственное исключение — дают под лекарственные препараты: фармбизнес — совсем другая история, другой рынок, это вам не регенеративная медицина. Грант Фонда Сколково, который мы сейчас пытаемся получить, будет направлен на НИОКР, создание прототипа аппарата. А на клинические испытания (10 — 15 млн рублей), создание производства и его масштабирование — это сами доставайте.

Сотрудники нашей кафедры получили финансовую поддержку по гранту Федеральной целевой программы министерства образования и науки РФ и возможность приобретения расходных материалов. В Миассе официально никто не работает в ООО «Биомедицинские технологии», хотя реально этой тематикой занимаются. Получим грант — завод выделит не просто деньги, но и конструкторов, технологов на создание прототипа, тогда работы пойдут гораздо активнее.

Патовая ситуация

— Чем поможет новый аппарат человеку с больной печенью?

— У него три главных направления. Аппарат предназначен прежде всего для лечения пациентов с острой печеночной недостаточностью, возникающей в результате отравлений, тяжелых заболеваний, травм. Наша мечта — создать в итоге специальные центры для лечения десятков тысяч больных. На аппарате можно будет также проводить сеансы гемодиализа, как ныне на аппарате «Искусственная почка».
И третья возможность клинического использования — проведение операций детоксикации, не связанных с заболеваниями печени, но где тоже требуется очистка крови и можно применять клеточные, тканевые инженерные системы, которые мы сейчас разрабатываем.

— В чем заключается ноу-хау?

— Во-первых, только мы для детоксикации используем цитозоль измельченной и особым образом обработанной ткани печени свиней, которая вводится вместо диализного раствора. Клинико-экспериментальные исследования показали эффективность этого биоматериала при лечении печеночной недостаточности. Во-вторых, принципиально ново и объединение более чем трех функций в одном аппарате («Биоискусственная печень», «Искусственная почка», плазмаферез), сделать это очень сложно. В-третьих — ноу-хау и то, что мы делаем в отношении тканеинженерных и клеточных систем.

Как говорил Петр Капица, «недостаток средств обостряет ум». В ходе исследований мы постоянно выходим на нечто новое. А колоссальных возможностей западных коллег не имеем. И, выкручиваясь из ситуации, поневоле начинаем создавать какие-то новые системы. Вот пример: не можем выращивать клетки в трехмерном пространстве с помощью специальных микрофабрик, это стоит до 200 тыс. долларов. Сидим и думаем, как бы нам это сделать все самим, чтобы обошлось дешево. В итоге научились получать коллаген… из хвостов крыс, делать матриксы для клеток, нашли реактивы для инкапсуляции клеток и прочее. Так многие открытия и делаются в России. К сожалению, на эти попутные вещи уходит много драгоценного времени в ущерб главному проекту, и наши изобретения, аппараты и ноу-хау успевают состариться.

С клеточными системами сейчас выходят на уровень клинических испытаний три фирмы за рубежом. Но одна использует в качестве источника клеток гепатомы — опухолевые клетки печени. У нас это вызывает настороженность. Вторая применяет эмбриональные стволовые клети, в которых есть молекулы, действие которых после попадания их в организм больного трудно предсказать, это тоже не очень хорошо.

У нас источником клеток, опять-таки исходя из наших российских особенностей, скорей всего, будут клетки печени свиней. Понятно, что тут нужна будет защита от свиных вирусов и прочее, но это самое реальное. Потому что самый хороший источник, казалось бы, клетки печени человека, но для этого нужно брать трупную печень, а с возможностью забора подобного рода тканей существуют известные проблемы. Самое главное — отсутствие адекватных законов о трансплантации и биомедицинских технологиях существенно тормозит развитие клеточных технологий, тканевой и биоинженерии, регенеративной медицины. Проект федерального закона «О биомедицинских клеточных технологиях» лежит в Госдуме без рассмотрения уже несколько лет.

Ситуация патовая. Когда я выступал в Институте трансплантологии на конференции, задали единственный вопрос: как вам удалось получить разрешение на клинические испытания. Это одна из главных проблем в продвижении новых медицинских технологий.

— И как вы обошли закон?

— Мы и не обходили. Получили разрешение на клинические испытания в 2007 году. До прошлого года зарегистрировать в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения новую биомедицинскую технологию, а после — получить разрешение на клинические испытания было сложно, но возможно. А с прошлого года вы не можете зарегистрировать новую технологию, потому что не стало официальной структуры, которая ее регистрирует. Если врач использует новые технологии без регистрации, это на его совести…

— Как действуют коллеги за рубежом, там есть такие преграды?

— Практически во всех странах существует понятная, прозрачная нормативная база для внедрения новых медицинских технологий. Есть страны, в которых легче проводить клинические испытания. Так, американские фирмы, которые занимаются разработкой аппаратов типа «Биоискусственная печень», создают филиалы в Сингапуре или Китае и проводят там клинические испытания.

— А вы не можете поехать в Китай?

— Нет гарантии, что там не только ваш аппарат, но и вас самих не скопируют и быстренько не сделают, а потом продавать будут. Для нас глобальная задача — разработка технологий, гарантирующих стабильность, повторяемость качества получения биологических продуктов. Это принципиально важно. Только тогда можно будет выйти на рынок, в широкую практику.

— Ноу-хау запатентовано?

— Мы получили уже несколько патентов и оформляем очередные, однако для того, чтобы выйти на хороший международный уровень, необходимо оборудовать лабораторию и производство по критериям GLP и GMP. Даже неполученные еще сколковские миллионы — капля в море, надо как минимум в десять раз больше. И только в этом случае движение будет явное, мы успеем сделать и науку, и провести клинические испытания. Потому что если снова идти таким путем, как сейчас, боюсь, будет то же самое. Очередной прототип устареет, да и Запад опередит.

— А почему бы Миасскому заводу не оторвать от себя побольше денег, создать уникальный продукт, вывести его на мировые рынки и заработать, быстро вернуть средства?

— Он не может рисковать значительными суммами на науку. Предприятие должно развиваться, платить зарплату, бороться с конкурентами, повышать качество базовой продукции. Завод медоборудования — не венчурная компания и не банк, это действующее предприятие, оно занимается разработкой, производством, монтажом «чистых помещений» для медицины и фармацевтики. Сейчас у нас есть сближение интересов с заводом: если удастся получить грант Сколково, шагнем вперед, ничего не удастся в течение года — тему придется просто закрыть.

Чем питается оптимизм

— Каков спрос на тот продукт, который предлагает ваш проект?

— Западные аналитики считают, что спрос на аппараты «Искусственная печень» находится на втором месте после спроса на аппарат «Искусственное сердце», потребность потенциального рынка в нашем аппарате — 4 млрд долларов. Ежегодно в России у 25 — 30 тыс. пациентов с печеночной недостаточностью в 80 — 90% случаев наступает летальный исход.

Несмотря на то, что создаются диализные центры в каждом городе-миллионнике, мы не преуспели по охвату пациентов и с почечной недостаточностью. А если учесть, что вся медтехника подобного рода на 100% поставляется из-за рубежа, то очевидной становится проблема импортозависимости. Что касается печеночной недостаточности, то пять-шесть аппаратов типа «Искусственная печень» в России работают, остальные стоят, так как не обеспечиваются из ФОМС расходными материалами. Это еще раз говорит о своевременности и необходимости создания отечественной аппаратуры подобного типа.

— Можно как-то ускорить этот процесс?

— Чтобы мы быстрей приступили к реализации патентов и ноу-хау? Это опять вопрос денег. Да, можно выписать за большую цену несколько специалистов из Западной Европы, которые то, что мы делаем годами, при наличии оборудования и расходных средств сделают за два-три месяца. Из гепатоцитов ин витро они готовят «бутерброды»: слой печеночных клеток, потом коллаген, потом снова гепатоциты, и т.д. И эти клетки начинают жить, формировать желчные капилляры, кровеносные капилляры. Красиво! Мы медленно и трудно к этому идем сами. Успешные руководители американских биотехнологических фирм говорят: «Не стоит брать на работу середнячков — это путь в никуда. Брать только лучших!». А нам приходится тратить много сил и средств на обучение сотрудников. Но их лучшая часть при появлении возможности повысить социальный и финансовый статус покидает страну. И мы начинаем новый цикл обучения других.

— Сегодня больных с печеночной недостаточностью как лечат?

— Пациентов с острой печеночной недостаточностью лечат в отделениях реанимации и интенсивной терапии (летальность 70 — 80%), что касается хронической печеночной недостаточности, то эффективного лечения этого состояния в настоящее время нет. Именно поэтому актуальным является создание специальных отделений и центров, о которых я уже говорил.

— А проблем с печенью у населения становится больше?

— Ежегодно в мире умирает 3 — 4 млн человек от последствий гепатитов и циррозов, в России 200 тыс. человек ежегодно поступают в больницы с диагнозом печеночная недостаточность.

— С учетом опыта реализации вашего проекта вы продолжаете с оптимизмом рассказывать студентам про биотехнологии?

— Говорят, характер человека — это его судьба, поэтому мой оптимизм убить можно только вместе со мной. Когда я читаю лекции по клеточным технологиям студентам, преподавателям, врачам, меня это поддерживает, потому что за этими технологиями будущее, этим надо заниматься. И я хочу обратить в свою веру этих людей.