Кто свалит грипп

Уральский фармацевтический кластер (25 предприятий с объемом инвестиций до 2015 года более 27 млрд рублей) показал на международной выставке промышленности и инноваций «Иннопром-2011», прошедшей в Екатеринбурге в июле, свою последнюю разработку - противовирусный препарат триазавирин. Производство его в новом цехе завода «Медсинтез» начнется в конце года, а уже в начале 2012 года инновация появится в продаже. Препарат - продукт Института органического синтеза Уральского отделения Российской академии наук. Восемнадцать лет назад химик-органик, ныне научный руководитель Института органического синтеза УрО РАН академик Олег Чупахин инициировал разработку нового семейства противовирусных препаратов - азолоазинов, и в том числе триазавирина, высокоактивного в отношении вирусов гриппа, клещевого энцефалита, вируса лихорадки Западного Нила и прочих инфекций. Сегодня эффективность этого лекарственного средства подтверждена Вирусологическим центром, филиалом НИИ министерства обороны РФ.

Дитя двух академий

- Олег Николаевич, что означает выход триазавирина на рынок?

- Уникальным и перспективным его делают уровень противовирусной активности и спектр действия в отношении широкого набора патогенных вирусов. Рынок противовирусных препаратов очень ограничен, для лечения гриппа из отечественных разработок - только ремантадин. Целый ряд противовирусных веществ - нуклеозиды, аналоги биологически активных веществ, вмешивающихся в нуклеиновый обмен вируса, то есть они подменяют природные нуклеиновые кислоты. А триазавирин - представитель большой группы азолоазинов: эти гетероциклические соединения структурно напоминают азотистые основания, из которых строятся нуклеиновые кислоты нашего организма - ДНК или РНК. Один из них и был отобран нами как наиболее обещающий в смысле коммерциализации.

- Что имеется на рынке?

- Швейцарский препарат тамифлю тоже лечит грипп, в том числе высокопатогенный свиной. Но он, во-первых, для россиян малодоступен - очень дорогой, около 2 тыс. рублей упаковка. По словам председателя совета директоров ООО «Холдинг Юнона» Александра Петрова, который занимается коммерциализацией проекта по триазавирину и которому мы уступили лицензию на его производство, наш препарат будет существенно дешевле. Когда начинается грипп, тамифлю не купить. Люди уже не считают деньги, но его нет. Американцы в пору наступления птичьего гриппа закупили тамифлю на 4,5 млрд долларов и положили в резерв.

- Я тоже положила его в резерв, прочитав о возможных побочных эффектах.

- И правильно сделали. Потому что, и это во-вторых, тамифлю действен только в первые два дня развития болезни, а еще лучше его принимать профилактически. Триазавирин же эффективен на любой стадии заболевания. Важно отметить, что вирусы гриппа после применения тамифлю высеваются, и на седьмой день возбудителя находят в крови, хотя он уже не попадает сквозь оболочку в здоровые клетки. А после триазавирина на второй день возбудитель болезни в крови не наблюдается. Это препарат прямого действия, который убивает самого возбудителя инфекции, очищает кровь - вот его главное преимущество, в отличие от препаратов косвенного действия, иммунных стимуляторов и модуляторов. Разницу обнаружили наши коллеги в НИИ гриппа в Санкт-Петербурге в ходе испытаний препарата. Так что триазавирин - дитя двух академий.

- Чем руководствовались создатели триазавирина?

- В Институте органического синтеза УрО РАН и Уральском политехническом институте многие годы проводились исследования по оригинальному классу соединений - азолоазинам. Группа профессора Владимира Русинова в УПИ начала их 18 лет назад (для сравнения: в более благополучных странах новые препараты создаются лет за десять). Нам виделось, что азолоазины напоминают основания нуклеиновых кислот, которые циркулируют в организме, только в них понатыкано много лишних азотов по сравнению с естественным субстратом. Предполагалось, что если этот многоазотный фрагмент встроить в нуклеиновую кислоту - спираль ДНК или РНК, которую строит вирус, то он как фальшивый кирпичик нарушит эту среду. И вирусу конец.

- Вы беспокоились, что нет ничего эффективного именно против гриппа?

- Мы сознательно искали препараты, активные в отношении вирусов. Триазавирин имеет перспективы более широкие, это не только противогриппозное средство. Выяснилось, что он, например, действует на вирус клещевого энцефалита и эффективен при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. По мере синтеза в Екатеринбурге эти соединения мы, в рамках специальной национальной программы по разработке средств защиты от патогенных вирусов, передавали в лабораторию химиотерапии Института гриппа в Питере, где партнеры-химики проводили доклинические испытания.

Схема тестирования веществ на активность предполагает сначала исследование in vitro, то есть в культуре клеток в пробирке. Испытания противовирусных препаратов в клеточных культурах отличаются относительной простотой и возможностью одновременно проверять десятки, а то и сотни соединений. Однако в клеточных культурах отсутствует влияние метаболизма соединений на их фармакологические свойства и те патологические процессы, которые сопутствуют смертельной гриппозной инфекции. А когда обнаруживают, что препарат убивает вирус в пробирке, переносят эти испытания in vivo - на животных. Так вот триазавирин in vitro не показал никакой активности. И запросто мог оказаться в «корзине». Но педантичная и дотошная питерская профессорша, экспериментатор-вирусолог Вера Ильенко, царствие ей небесное, провела-таки испытания на животных, во время которых триазаверин «ожил» и показал великолепный результат.

- А почему он в пробирке не работал?

- Вероятно, только попав в организм, он входит в процесс метаболизма: там есть желудочный сок, ферменты, и он во что-то такое превращается, что активно. Отсутствие понимания механизмов действия триазавирина - не основание для его исключения из исследовательского цикла. Сейчас предмет исследований - именно механизм действия препарата, чтобы в аннотации указать биологическую мишень: на какой фермент или клеточную структуру он действует. Эту часть проекта выполняют чешские ученые.

- Скоро препарат выходит на рынок, значит, он прошел все стадии доказательств?

- Безусловно. Сначала делали химический синтез, потом в ходе тестирования (скрининга) просматривали, какое вещество отобрать из многих сотен. Затем испытания in vitro, следом - in vivo. А после - то, что забирает особенно много времени и средств: доклинические токсикологические испытания на мышах, собаках, приматах, куриных эмбрионах. После них Минздравсоцразвития позволит испытать препарат на здоровых людях - провести первую фазу клинических испытаний. Там анализируют, как отвечают на препарат все системы: кровь, желудок, почки и так далее. Если нет побочных эффектов, что подтверждается огромной пачкой документов, его допустят ко второй фазе - для испытания уже на больных людях: надо ждать зимы, эпидемии. Мы все стадии прошли, получили великолепные результаты. Путь ужасно длинный и трудный, в американском журнале нас так нарисовали: по лестнице взбирается сгорбленный человек, с которого градом льет пот.

- Александр Петров сказал: «Академик Чупахин чуть не заплакал при известии о запуске препарата в производство»...

- Конечно, финиш проекта вызывает большое чувство радости и гордости: сосчитать оригинальные российские препараты хватит пальцев одной руки. На тех, что мы видим в аптеках, хоть и написано: произведено в России, но изготовлены они из субстанции, привезенной с Запада, а чаще из Китая или Индии. А триазавирин действительно серьезное достижение - Института органического синтеза УрО РАН, Уральского федерального университета, всей группы ученых, которые по этой теме работали. Валерий Чарушин как химик и как директор института приложил колоссальные усилия, чтобы этот препарат появился.

Испугались - дали денег

- Как финансировались исследования?

- Нам повезло: не было бы до сих пор триазавирина, да четыре года назад напугала всех угроза пандемии птичьего гриппа. Тогда правительство РФ через Мин­обрнауки РФ дало нам 140 млн рублей на разработку технологии производства. То, что хорошо получается в пробирке или колбе, совсем не обязательно повторится в кубовом аппарате, там своя наука. Финансирование по проекту было открыто в апреле 2005 года, а уже в конце июня на территории страны стал распространяться H5N1. Быстро создали консорциум Институтов РАН и РАМН и потенциального производителя в лице завода «Медсинтез». В течение трех лет выполнили работы для получения разрешения на проведение клинических испытаний (заново провели доклинические, разработали документацию, необходимую для промышленного производства). Получить разрешение на проведение клинических испытаний планировали осенью 2009 года, в разгар пандемии свиного гриппа H1N1-2009. Но несмотря на декларацию Минздравсоцразвития РФ об ускоренной регистрации препаратов против пандемического гриппа, возможность начать клинические испытания второй фазы появилась только к концу первого пандемического сезона (к весне 2010 года). Теперь они завершены. Надеемся, к эпидсезону 2011/12 года триазавирин станет доступен россиянам. В конце года лицензированный производитель ООО «Медсинтез» запускает в Екатеринбурге его изготовление. Также до конца года планируется
завершить расшифровку механизма действия препарата.

- Значит, птичий и свиной грипп - не выдумки фармацевтов?

- Нет. Доказательство: в позапрошлом году мы смогли в клинических испытаниях вылечить несколько сотен людей, и в каждом случае вирус типизировали - выясняли, какой именно. В Екатеринбурге среди 500 человек со свиным гриппом были летальные исходы.

- Грипп теперь не страшен - есть триазавирин?

- Знаете, грипп - это такая пакость, которая все время меняет генетический аппарат и приспосабливается, возвращается в виде штамма. Птичий грипп - генетически почти испанка, поэтому шутки плохи. Свиной страшен осложнениями, пневмонией с летальным исходом.

Поделись - обогатишься

- Каков механизм запуска инновационной разработки в производство? Вы как организатор науки видите, что ситуация тут меняется?

- Механизм-то есть, насколько он совершенен - другой вопрос. Разработка у нас лежала без движения восемь лет. Результату in vivo, который получила Вера Ильенко, уже десять лет! Когда появилась опасность птичьего гриппа, о нас вспомнили. Минобрнауки РФ объявило конкурс на создание противовирусных препаратов, мы его выиграли, получили хорошие деньги, которые позволили нам оснаститься, создать опытную установку.

Механизм коммерциализации, как и просто механизм, должен иметь «шестеренку»: в исследовательской работе должен участвовать сторонний инвестор - как индикатор ее целесообразности. Потому что он определяет, получит ли прибыль от этих изысков ненормальных академиков. Инвестор изучил рынок, эпидемиологию и понял, что если мы заменим тамифлю и другие противовирусные препараты, то получим оборот 4 млрд рублей в год. То есть он может 25% от нашего госконтракта запланировать у себя на оснащение производства, обучение персонала и так далее. Такой механизм сработал в нашем случае.

- И на каком этапе к вам подключился инвестор Александр Петров?

- Началось все с того, что региональная власть задумала развивать фармацевтическую промышленность. Спросили Академию наук, что можно сделать, чтобы России выйти из тупикового состояния по обеспечению собственными лекарствами: их менее 5%. Так вот, власть послушала академию, и у нас появился Петров. Он познакомился с институтом и сказал: «Мы к вам пришли сотрудничать всерьез и надолго». Роль «Медсинтеза» трудно пере­оценить: если бы у института этого партнера, который подтвердил, что дает те самые 25%, или 140 млн рублей, не было, нас бы просто не приняли на конкурс: по его условиям, исследовательская организация может получить деньги, если находит потребителя продукции. А он обязан запланировать у себя работы на 25% стоимости.

- Есть планы создания на базе азолоазинов линейки препаратов?

- Сейчас формируется принципиально новая фармакологическая платформа широкого спектра лекарственных средств для лечения гриппа, гепатита, ВИЧ и, возможно, онкологических заболеваний на основе азолоазинов. Потому что бактерии вырабатывают резистентность - устойчивость к препаратам. Более того, появились патогенные бактерии: кушают пенициллин и включают в свой обмен.

- На Западе на триазавирине компа­нии-производители и изобретатели сделали бы состояния. А что вам достанется от того денежного потока, который будет генерировать ваше детище?

- Заложено роялти (процент от продаж), персонифицированное вознаграждение авторам патента. Александр Петров приобрел лицензию на использование патента и вместе с тем обязанности - отчисления в виде роялти. Это международная практика. При советской власти ученый мог получить только орден.

Скрипач не нужен

- Насколько справедливы утверждения, что Российская академия наук недостаточно инновационна, что нужно передавать средства исследовательским университетам? Это правильный путь к инновационным разработкам?

- Я негативно отношусь к высказываниям о том, что российская академическая наука неинновационна. Здравое зерно в предложении делать в университетах фундаментальную науку, конечно, есть: на Западе так. Но у нас академия всегда шла впереди университетов. И когда сегодня говорят: давайте академии закроем, все будем развивать в университетах - это ошибка. Процесс сращивания фундаментальной науки с университетами должен быть эволюционным. Я разговаривал с инвестором и миссионером Сколково Виктором Вексельбергом, он готов дать под инновации в университеты сколько угодно денег. Но это рано делать: кому там их осваивать?

- Продукта не будет?

- Конечно, потому что уровень исследовательской работы в академии и в вузах разительно отличается. За исключением МГУ и, пожалуй, Физтеха.

- А в чем состоит эволюционный путь?

- Государство должно давать средства и академии, и вузам, чтобы обеспечить интеграцию и взаимопроникновение. Наш институт оснащен прекрасно, на западном уровне, потому что выдаем конкурентоспособную научную продукцию. У нас тесный контакт с УрФУ, я заведую там кафедрой органической химии, лучших студентов приглашаем к себе в институт на исследовательскую работу, из них вырастают ученые. Вот пример эволюции. И состав института у нас молодой. А беда академии в том, что там только такие, как я - седые, лысые. Должен быть подрост, преемственность. Как в любой семье: дети, отцы, внуки.

Академики должны работать в вузах. В МГУ, например, что ни завкафедрой, то академик, ректор - академик. И они прекрасно понимают проблемы и академии, и образования. Такова российская практика еще в трех-пяти университетах. Ее надо расширять, убирать перегородки между образованием и наукой, потому что мы видим примеры, когда деньги даются, а университеты не в состоянии их «съесть». Вот образовали Уральский федеральный университет и обещали большие деньги. Но еще нет гарантии, что там что-то будет получаться.

- Почему?

- Раньше УПИ имел научно-исследо­вательскую структуру в своих недрах, там работало три тысячи человек. А сегодня, по моим данным, осталось 200. И далеко не все кафедры занимаются исследовательской работой. Вы туда хоть сколько денег дайте - одним днем науку не перебросить.

- И сколько лет уйдет на эти перетоки?

- Таким путем лет через 10 - 15 наука перетечет в университеты, превратив их в исследовательские.